Όταν ήταν έξι ετών, η Κάλο προσβλήθηκε από πολιομυελίτιδα, η οποία καθιστούσε το δεξί της πόδι και το πέλμα μόνιμα μικρότερα από το αριστερό. Πέρα από μια δήλωση μόδας που τόνιζε τη μεξικανική της ταυτότητα, οι φούστες μέχρι το πάτωμα που θα γίνονταν μέρος της «στολής Κάλο» ήταν ένας τρόπος να καλύψει αυτό το σημάδι που της άφησε η αρρώστεια.
Το 1922, η Κάλο άρχισε να σπουδάζει στην Escuela Nacional Preparatoria της Πόλης του Μεξικού με εξειδίκευση στις θετικές επιστήμες και έγινε μέλος μιας ομάδας κομμουνιστών ακτιβιστών φοιτητών που ονομάζονταν Las Cachuchas («Τα Καπέλα»). Κατά τη διάρκεια των χρόνων της εκεί, οι los tres grandes (οι τρεις μεγάλοι καλλιτέχνες της διάσημης Μεξικανικής τέχνης της τοιχογραφίας, David Alfaro Siqueiros, Diego Rivera και José Clemente Orozco) εργάστηκαν όλοι για να δημιουργήσουν έργα στο σχολείο της. Η Κάλο γνώρισε τον Ριβέρα για λίγο όταν ζωγράφιζε στο αμφιθέατρο του σχολείου. Δεν θα συναντηθούν ξανά μέχρι το 1928.
Στις 17 Σεπτεμβρίου 1925, η Κάλο και ο φίλος της επέβαιναν σε λεωφορείο που συγκρούστηκε με τρόλεϊ. Μερικοί επιβάτες σκοτώθηκαν. Η Κάλο υπέστη κατάγματα στη σπονδυλική στήλη, το δεξί πόδι, την κλείδα, τη λεκάνη και το δεξί πόδι, καθώς και σοβαρούς εσωτερικούς τραυματισμούς. Νοσηλευόμενη για ένα μήνα μετά το ατύχημα, η Κάλο φορούσε γύψινο κορσέ, εκδοχές του οποίου θα έπρεπε να φοράει για το υπόλοιπο της ζωής της. Λόγω των τραυματισμών της από αυτό το ατύχημα, αργότερα υπέστη πολλαπλές αποβολές και θεραπευτικές αμβλώσεις και υποβλήθηκε σε περισσότερες από 30 χειρουργικές επεμβάσεις.
Η Κάλο άρχισε να ζωγραφίζει κατά τη διάρκεια της μακράς ανάρρωσής της στο κρεβάτι. Χρησιμοποιώντας ένα φορητό καβαλέτο και έναν καθρέφτη που είχε εγκαταστήσει η μητέρα της στο κάτω μέρος του κρεβατιού της με ουρανό, η Κάλο ξεκίνησε με το πιο εύκολα διαθέσιμο θέμα: τον εαυτό της. Ήταν ένα θέμα στο οποίο επέστρεφε ξανά και ξανά καθώς χρησιμοποιούσε αυτοπροσωπογραφίες για να απεικονίσει τον εσωτερικό της κόσμο σε ξεχωριστές στιγμές της γεμάτης δραστηριότητες ζωής της.
Λίγα χρόνια μετά την ανάρρωσή της, η Κάλο συνάντησε ξανά τον Ριβέρα μέσω μιας φίλης, της φωτογράφου Τίνα Μοντότι. Είκοσι χρόνια μεγαλύτερος από την Κάλο, ο Ριβέρα ήταν πλέον καταξιωμένος καλλιτέχνης. Παντρεύτηκαν στις 21 Αυγούστου 1929, σχηματίζοντας μια σχέση που αποδείχθηκε ταραχώδης και διαρκής. Χώρισαν και σύντομα ξαναπαντρεύτηκαν. Και οι δύο είχαν εξωσυζυγικές σχέσεις, μερικές φορές με τα ίδια άτομα. Οι σχέσεις της Κάλο περιλάμβαναν τον Ρώσο επαναστάτη Λέον Τρότσκι (ο οποίος έζησε προσωρινά στην Κάσα Αζούλ κατά τη διάρκεια της εξορίας του στο Μεξικό) και με τον Ιαπωνοαμερικανό γλύπτη Ισάμου Νογκούτσι.
Η Κάλο και ο Ριβέρα πέρασαν τα πρώτα χρόνια του γάμου τους στις Ηνωμένες Πολιτείες, με ένα βιβλίο (Frida in America, 2020) να υποστηρίζει ότι η Κάλο βίωσε την «δημιουργική της αφύπνιση» εκεί και έκανε σημαντικό έργο ενώ ζούσε στο Σαν Φρανσίσκο, τη Νέα Υόρκη και το Ντιτρόιτ. Η Κάλο έφτασε στο Σαν Φρανσίσκο το 1930 ως 23χρονη, χωρίς να έχει διασχίσει ποτέ τα σύνορα. «Ντυμένη με τοπικές ενδυμασίες ακόμη και στους huaraches, προκαλεί μεγάλο ενθουσιασμό στους δρόμους του Σαν Φρανσίσκο», σημείωσε ο Έντουαρντ Γουέστον, ο οποίος φωτογράφισε το ζευγάρι περίπου εκείνη την εποχή. «Οι άνθρωποι σταματούν απότομα για να την κοιτάξουν με θαυμασμό». Την αποκάλεσε «μια μικρή κούκλα δίπλα στον Ντιέγκο, αλλά μια κούκλα μόνο σε μέγεθος, γιατί είναι δυνατή και αρκετά όμορφη».
Αυτή η περιγραφή θα μπορούσε να συνοδεύσει και την απεικόνιση του εαυτού της από την Κάλο στο πορτρέτο γάμου που φιλοτέχνησε ενώ ζούσε στο Σαν Φρανσίσκο, το περίφημο πλέον έργο τέχνης Φρίντα και Ντιέγκο Ριβέρα (1931). Υπερβολικά μικρότερη από τον Ριβέρα, η Κάλο και τα μικροσκοπικά της πόδια μοιάζουν σχεδόν να αιωρούνται πάνω από το πάτωμα, κι όμως έχει μια έκφραση δύναμης που υπογραμμίζεται από την φλογερή κόκκινη ενδυμασία της.
Ο Γουέστον ήταν ένας από τους καλλιτέχνες με τους οποίους η Κάλο έγινε φίλη όσο βρισκόταν στις Ηνωμένες Πολιτείες. Λίγο μετά την άφιξή της στο Σαν Φρανσίσκο, γνώρισε τη φωτογράφο Ντοροθέα Λανγκ, η οποία μοιράστηκε μαζί της το στούντιό της και σύστησε την Κάλο σε κάποιον που έγινε έμπιστός της για μια ζωή, τον Δρ. Λίο Ελόεσερ. Ο Ελόεσερ αφού γνώρισε την Κάλο, διέγνωσε προσεκτικά τους τραυματισμούς της και παρέμεινε φίλος της μέχρι τον θάνατό της.
Ενώ βρισκόταν στην Αμερική, η Ριβέρα ήταν αυτός που είχε ζήτηση για παραγγελίες τοιχογραφιών και άλλα έργα. «Νομίζω», είπε η Αμερικανίδα φωτογράφος Ίμοτζεν Κάνινγκχαμ, η οποία φωτογράφισε την Κάλο στο Σαν Φρανσίσκο, «ότι ήταν καλύτερη ζωγράφος από τον Ντιέγκο. Ποτέ δεν έλαβε καμία αναγνώριση». Πράγματι, ένα άρθρο του 1933 γι' αυτήν που δημοσιεύτηκε σε εφημερίδα του Ντιτρόιτ, είχε τον τίτλο «Η σύζυγος του κορυφαίου ζωγράφου τοιχογραφιών ασχολείται με την τέχνη», τοποθετώντας την Κάλο στη σκιά του συντρόφου της. Παρ' όλα αυτά, δεν της έλειπε η αυτοπεποίθηση: «Φυσικά, τα πάει καλά για ένα μικρό αγόρι», αστειεύτηκε για τον Ριβέρα στο άρθρο. «Αλλά εγώ είμαι η μεγάλη καλλιτέχνης». Ήδη σε αυτό το πρώιμο στάδιο της καριέρας της, η Κάλο ακολουθούσε ένα ονειρικό στυλ που αποτύπωνε το βίωμά της.
Η καριέρα της Κάλο άλλαξε γύρω στο 1938, καθώς το έργο της άρχισε να κερδίζει αναγνώριση. Έκανε την πρώτη της πώληση το ίδιο καλοκαίρι, όταν ο ηθοποιός και συλλέκτης του Χόλιγουντ Έντουαρντ Τζ. Ρόμπινσον επισκέφθηκε το στούντιο του Ριβέρα. Ο Ριβέρα έδειξε τους πίνακες της Κάλο και ο ηθοποιός αγόρασε τέσσερις καμβάδες προς 200 δολάρια τον καθένα. Η Κάλο έγραψε αργότερα: «Για μένα ήταν τόσο μεγάλη έκπληξη που θαύμασα και είπα: "Με αυτόν τον τρόπο θα μπορώ να είμαι ελεύθερη. Θα μπορώ να ταξιδεύω και να κάνω ό,τι θέλω χωρίς να ζητάω χρήματα από τον Ντιέγκο"».
Λίγους μήνες αργότερα, η Κάλο πραγματοποίησε την πρώτη της ατομική έκθεση, μία από τις δύο που διοργανώθηκαν κατά τη διάρκεια της ζωής της, εκθέτοντας 25 πίνακες στην γκαλερί Julien Levy της Νέας Υόρκης. Τα εγκαίνια του Νοεμβρίου προσέλκυσαν ένα κοινό υψηλού επιπέδου -όπως τον φωτογράφο και promoter τέχνης Alfred Stieglitz, τον επιμελητή Alfred H. Barr, τον ιστορικό τέχνης Meyer Schapiro και την ζωγράφο Georgia O'Keeffe (με την οποία η Κάλο είχε γίνει φίλη στο πρώτο της ταξίδι στη Νέα Υόρκη).
Ο André Breton, ο οποίος είχε γνωρίσει την Κάλο στο Μεξικό και την αποκάλεσε σουρεαλίστρια (μια ετικέτα που απέρριψε, επειδή πίστευε ότι το έργο της αντιπροσώπευε τη βιωμένη πραγματικότητά της), έγραψε ένα δοκίμιο περιγράφοντας το έργο της Κάλο ως «μια κορδέλα γύρω από μια βόμβα». Το περιοδικό Time έκανε κριτική στην έκθεση, αναφέροντας ότι «ήταν πολύ ντροπαλή για να δείξει το έργο της πιο πριν, ενώ η μικρή Φρίντα με τα μαύρα φρύδια ζωγραφίζει από το 1926, από τότε που ένα τροχαίο την υποχρέωσε να «μπει» σε ένα σε γύψινο εκμαγείο».
Η Κάλο εξέθεσε τον πίνακα «Πιταχάγιες» (1938) στον Julien Levy, έναν από τους περίπου 30 πίνακες νεκρής φύσης που φιλοτέχνησε κατά τη διάρκεια της ζωής της (σε σύγκριση με περίπου 80 αυτοπροσωπογραφίες). Το έργο σε λάδι δείχνει πέντε σάπια φρούτα πιταχάγιας να ακουμπούν σε ηφαιστειακά πετρώματα και έναν κάκτο, ο ένας εκ των οποίων κόβεται καθώς μια μικρή σκιαγραφημένη φιγούρα σκελετού σημαδεύει ένα δρεπάνι προς την κατεύθυνσή του. Οι πιταχάγιες και 17 άλλοι πίνακες ταξίδεψαν απευθείας από τη Νέα Υόρκη στο Παρίσι, όπου το 1939 η Κάλο συμμετείχε σε μια ομαδική έκθεση μεξικανικής τέχνης στην Πινακοθήκη Pierre Colle. Η έκθεση οργανώθηκε από τον Μπρετόν με τη βοήθεια του Μαρσέλ Ντυσάν, τον οποίο η Κάλο περιέγραψε ως «τον μόνο ανάμεσα στους ζωγράφους και τους καλλιτέχνες εδώ που έχει τα πόδια του στη γη και το μυαλό του στη θέση του».
Ανάμεσα στα έργα της έκθεσης ήταν το «The Frame» (1938), ένα πορτρέτο της ίδιας στεφανωμένης με κίτρινα λουλούδια, τα οποία η Κάλο έβαλε στο κέντρο ενός μικρού, ανεστραμμένου γυάλινου πίνακα με άνθη που είχε αγοράσει στην Οαχάκα. Το έργο αποκτήθηκε από το γαλλικό κράτος και τώρα αποτελεί μέρος της συλλογής του Κέντρου Πομπιντού. Αν και το έργο της Κάλο είναι σχετικά μικρό, τα έργα της τελικά θα κατέληγαν και σε άλλες συλλογές υψηλού προφίλ, όπως το Μουσείο Μοντέρνας Τέχνης της Νέας Υόρκης, το SFMOMA, το Museo de Arte Moderno της Πόλης του Μεξικού και το Εθνικό Μουσείο Γυναικών στις Τέχνες.
Όταν η Κάλο επέστρεψε από τη Γαλλία στο Μεξικό μετά από πολλούς μήνες στο εξωτερικό, διαπίστωσε ότι ο Ριβέρα είχε μια ρομαντική σχέση με μια άλλη γυναίκα και έφυγε από το σπίτι τους στη γειτονιά Σαν Άνχελ της Πόλης του Μεξικού για την Κάσα Αζούλ. Στα τέλη του 1939 συμφώνησαν να χωρίσουν, γεγονός που οδήγησε στη δημιουργία ενός από τους μεγαλύτερους καμβάδες της - τις Δύο Φρίντα, μια διπλή αυτοπροσωπογραφία με μια Ευρωπαία Φρίντα και μια Μεξικανή Φρίντα, των οποίων οι εκτεθειμένες καρδιές συνδέονται με μια αρτηρία καθώς κρατιούνται χέρι-χέρι. Όταν η υγεία της Κάλο επιδεινώθηκε μετά το διαζύγιο, ο Ριβέρα επικοινώνησε με τον γιατρό της Κάλο, τον Ελόεσερ, για συμβουλές, ο οποίος τους πρότεινε να συμφιλιωθούν ως σύντροφοι. Το ζευγάρι ξαναπαντρεύτηκε στο Σαν Φρανσίσκο τον Δεκέμβριο του 1940.
Η Κάλο παρέμεινε κυρίως στην Πόλη του Μεξικού μετά από αυτό. Το έργο της παρουσιάστηκε σε ομαδικές εκθέσεις στο Μεξικό και τις Ηνωμένες Πολιτείες τη δεκαετία του 1940, συμπεριλαμβανομένων των «Πορτρέτα του Εικοστού Αιώνα» στο Μουσείο Μοντέρνας Τέχνης το 1942 και «Έκθεση 31 Γυναικών» στην γκαλερί της Πέγκι Γκούγκενχαϊμ το 1943. Το 1943 ανέλαβε θέση καθηγήτριας στη Σχολή Ζωγραφικής και Γλυπτικής της Πόλης του Μεξικού (κοινώς γνωστή ως «La Esmeralda»), μεταφέροντας τα μαθήματα στο Casa Azul όταν η υγεία της επιδεινώθηκε.
Η δεύτερη ατομική έκθεση της Κάλο όσο ζούσε πραγματοποιήθηκε το καλοκαίρι του 1953 στην Πόλη του Μεξικού, στην Πινακοθήκη Σύγχρονης Τέχνης της Lola Álvarez Bravo. Η Κάλο μεταφέρθηκε στις εορταστικές εκδηλώσεις των εγκαινίων με φορείο και στη συνέχεια τοποθετήθηκε σε ένα κρεβάτι με ουρανό, το οποίο είχε μεταφερθεί στην πινακοθήκη. Οι κριτικοί αντέδρασαν με εχθρικό τρόπο και δυσανασχετούσαν με την ατμόσφαιρα δέους προς αυτήν. Στην πραγματικότητα, η Φρίντα, η οποία ήταν εξαιρετικά άρρωστη, ήταν και εξαιρετικά θαρραλέα ώστε να συνεχίσει το έργο της υπό συνθήκες που θα μπορούσαν να καταστρέψουν οποιονδήποτε με λιγότερο αξιοθαύμαστη σκληράδα. Την ίδια χρονιά, το δεξί πόδι της Κάλο ακρωτηριάστηκε κάτω από το γόνατο.
Τελικ΄ά η Κάλο πέθανε στο Casa Azul, ένα χρόνο αργότερα, σε ηλικία 47 ετών στις 13 Ιουλίου 1954, είτε λόγω πνευμονικής εμβολής, είτε λόγω αυτοκτονίας. Το φέρετρό της τοποθετήθηκε στη ροτόντα του Palacio de Bellas Artes στην Πόλη του Μεξικού. Ο τελευταίος πίνακάς της ήταν μια νεκρή φύση με καρπούζια, στην οποία έγραψε τις λέξεις Viva la Vida («ζήτω η ζωή»), και τώρα εκτίθεται μόνιμα στο Casa Azul, το οποίο έγινε μουσείο μόλις τέσσερα χρόνια μετά τον θάνατό της. Πλέον, αποτελεί ένα είδος προσκυνήματος για όσους διψούν να δουν το σπίτι όπου γεννήθηκε, μεγάλωσε και πέθανε η Κάλο. Περιλαμβάνει την προσωπική της συλλογή με έργα λαϊκής τέχνης, φωτογραφίες της καλλιτέχνιδας, το διάσημο κρεβάτι με ουρανό, τις χρωστικές ουσίες και τα πινέλα της δίπλα στο καβαλέτο που της δώρισε ο Νέλσον Ροκφέλερ - ακόμη και την τεφροδόχο που περιέχει τις στάχτες της. «Δεν είμαι άρρωστη. Είμαι πληγωμένη», έγραψε κάποτε η Κάλο στο ημερολόγιό της. «Αλλά είμαι χαρούμενη που είμαι ζωντανή όσο μπορώ να ζωγραφίζω».